Воспалительные заболевания кишечника у собак. Часть 1

Воспалительные заболевания кишечника у собак: актуальность проблемы и различные типы энтеропатий

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) представляют собой группу хронических энтеропатий, что подчеркивается разными авторами. Эти энтеропатии характеризуются наличием постоянных или рецидивирующих расстройств желудочно-кишечного тракта с признаками воспаления (1).

Согласно исследованию Kenneth W. Simpson и Albert E. Jergens, считается, что ВЗК являются сложной проблемой, в основе которой лежат генетические характеристики организма и сложные взаимодействия, при которых кишечная микрофлора, ингредиенты корма, иммунная система и различные стимулы внешней среды запускают воспалительный процесс в кишечнике.

На сегодняшний день четкое понимание точных причин и патогенеза этой группы заболеваний отсутствует. Соответственно, отсутствуют и приведенные к единому стандарту диагностические и терапевтические подходы к пациенту. Однако ведутся попытки их создать.

Тот факт, что к заболеванию предрасположены определенные породы собак, ясно говорит о том, что для развития болезни важны особенности фенотипа.

Авторы (Kenneth W. Simpson and Albert E. Jergens) обращаются к медицинским источникам, которые освещают патогенетический механизм развития энтеропатий у человека (в частности, болезни Крона).

У человека наличие генетической предрасположенности к ВЗК было подтверждено для таких заболеваний, как болезнь Крона, язвенный колит и глютеновая целиакия (глютеновая энтеропатия) (см. 1, 2, 3).

Китайские исследователи продемонстрировали роль бактериальной инфекции в развитии язвенного колита. В частности, они отмечают, что кишечная микрофлора у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) отличается от таковой у здоровых людей (4).

С отсылкой к медицинским источникам Simpson и Jergens отмечают, что в случае с болезнью Крона генетическая восприимчивость чаще всего связана с нарушениями врожденного иммунитета, примером которых могут послужить мутации в системе иммунных рецепторов, кодирующихся геном NOD2 / CARD15 (1).

Этот ген (NOD2 / CARD15) играет крайне важную роль в механизмах противомикробной защиты. В больших количествах он присутствует в антиген-презентирующих клетках кишечника и в клетках Панета (5).

Полиморфизм NOD2 / CARD15 может быть фактором риска при многих болезнях желудочно-кишечного тракта, связанных с ослаблением защиты против бактерий, и приводить к развитию хронического воспалительного процесса (6–9).

Авторы обращаются к научным публикациям и отмечают, что предрасположенность к заболеванию у определенных пород собак, так же, как и клинический ответ на применение антибиотиков (например, у боксеров и немецких овчарок), говорит об их восприимчивости к бактериальным инфекциям (аналогично тому, как это происходит у человека) (1, 10).

Например, Butt и соавторы считают, что слизистая оболочка кишечника может повреждаться из-за бактериального перероста. Поскольку этот процесс носит обратимый характер, ему следует уделять пристальное внимание (10).

Авторами другой публикации (Simpson K.W., Dogan B., Rishniw M. и соавторы) был сделан вывод, что гранулематозный колит боксеров связан с избирательной колонизацией слизистой оболочки адгерентным и инвазивным фенотипом Escherichia coli (11).

В статье Simpson и Jergens представлена таблица, в которой отмечены породы собак, предрасположенные к развитию различных типов энтеропатий (1). На сегодняшний день обнаружено несколько видов энтеропатий, к которым имеют склонность определенные породы собак. Причина развития заболеваний полностью не изучена. В этот список входят следующие породы:

1. ирландский сеттер (энтеропатия, опосредованная чувствительностью к глютену (12)). В упомянутой публикации авторы утверждают, что у ирландских сеттеров энтеропатия, опосредованная чувствительностью к глютену, контролируется одним основным аутосомно-рецессивным локусом;
2. бассенджи (иммунопролиферативные заболевания тонкого кишечника (13)). В исследовании участвовали 8 взрослых собак породы бассенджи с иммунопролиферативными заболеваниями кишечника. У них наблюдались два схожих паттерна болезни: 1 – хроническая, не поддающаяся лечению диарея; и 2 –прогрессирующее исхудание. Также вместе с этими симптомами у них присутствовали кожные поражения (алопеция ушных раковин, некроз и изъязвление края ушной раковины). Причина развития кожных поражений не была установлена. Несмотря на то, что у данных собак были обнаружены мальабсорбция и нарушение пищеварения, авторы статьи утверждают, что для полного понимания патогенеза этой проблемы необходимы дальнейшие исследования;
3. норвежская лайка (энтеропатия с потерей белка, лимфангиэктазия, атрофический гастрит, карцинома желудка (14)). Авторы исследования провели патологоанатомическое вскрытие 14 норвежских лаек с диагнозом «лимфангиэктазия». При гистологическом исследовании у них также обнаружился гастрит, вызванный наличием повышенного количества мононуклеарных клеток, инфильтрирующих собственную пластинку желудка. Вероятно, гастрит и стал причиной развития рака желудка;
4. ротвейлер (энтеропатия с потерей белка, лимфангиэктазия, повреждение крипт (15)). Авторы провели ретроспективное исследование с участием 17 ротвейлеров с энтеропатией с потерей белка. Прогноз при этом заболевании неблагоприятный. Большинство из этих собак умерли или были подвергнуты эвтаназии. Только у 7 собак (4%) удалось добиться выздоровления после лечения (медиана временного интервала до следующего рецидива составила 21 месяц);
5. мягкошерстный пшеничный терьер (энтеропатия с потерей белка, нефропатия (16)). В данном исследовании авторами было обнаружено, что у мягкошерстных пшеничных терьеров с энтеропатией/нефропатией с потерей белка также присутствовала пищевая непереносимость;
6. шарпей (дефицит цианокобаламина (17)). В этом исследовании было продемонстрировано нарушение баланса сцепления двух микросателлитных маркеров на 13 хромосоме собак (DTR13.6 (P = 1.4 x 10(-6)) and REN13N11 (P = 1.5 x 10(-5). Эта находка может говорить о наследственной природе дефицита кобаламина у шарпеев;
7. боксер и французский бульдог (гранулематозный колит (18, 19)). Обычно в слизистой оболочке ободочной кишки боксеров с гранулематозным колитом обнаруживается Escherichia coli. В данном исследовании было установлено, что у Escherichia coli, связанной с гранулематозным колитом, часто встречается антибиотикорезистентность. В таких случаях антимикробная терапия должна назначаться на основании результатов посева и исследования на чувствительность к антибиотикам (18). Гистиоцитарный язвенный колит был диагностирован у 9-месячного французского бульдога. Авторы отметили, что это второй случай данного заболевания у собак этой породы (французские бульдоги имеют родственную связь с боксерами) (19).

ВЗК может развиваться не только у собак вышеупомянутых пород. Кроме того, вероятно, круг причин, приводящих к возникновению энтеропатии, гораздо шире, чем нам известно на сегодняшний день.

Возвращаясь к теме подхода к группам воспалительных заболеваний кишечника, следует отметить, что четкое понимание классификации этих болезней отсутствует. Более важным для практикующего врача является клинический подход к проблеме. Хороший вариант классификации болезней представлен в статье J. R. S. Dandrieux. Несмотря на то, что с точки зрения патогенеза ВЗК можно провести некоторые параллели этого заболевания у собак и человека, терапевтические подходы у них фундаментально отличаются (20).

Автор использует множество ссылок на литературные источники для иллюстрации этого утверждения (см. ниже).

Таким образом, терапией первого выбора в медицине человека являются антибиотики и иммуносупрессивные препараты, которые применяют с целью уменьшить воспалительный ответ и достичь состояния ремиссии (21). В данной статье авторы высказывают мнение, что существует значительное количество лекарственных препаратов, которые могут использоваться как самостоятельно, так и в комбинации. Главной целью терапии является достижение ремиссии, которую можно установить при гистологическом исследовании материала, полученного при помощи эндоскопических техник.

Однако у собак в проведении такой терапии необходимости нет, поскольку хороший клинический ответ у них может быть получен с помощью диеты. Применение антибиотиков и реже иммуносупрессантов может потребоваться в случае, если ответ на диету отсутствует (22). В то же время авторы отмечают, что комплексное использование лекарственных препаратов является важным фактором для достижения ремиссии у кошек и собак. Комбинация лекарственных препаратов и диеты может быть использована уже на начальном этапе терапии. Это происходит по причине полиэтиологической природы заболевания (22, 23, 24).

В целом, Dandrieux предлагает следующие терапевтические этапы для собак и человека:

• последовательная схема терапии для человека: шаг 1 – месалазин, антибиотики; шаг 2 – глюкокортикостероиды; шаг 3 – азатиоприн, метротрексат, циклоспорин; шаг 4 – биотерапия;
• последовательная схема терапии для собак: шаг 1 – коррекция диеты (у большинства собак ответ наблюдается уже на этом этапе); шаг 2 – антибиотики; шаг 3 – иммуносупрессанты.

Хронические энтеропатии часто классифицируются соответственно тому, как они отвечают на медикаментозное лечение. Таким образом выделяют: энтеропатии, отвечающие на изменение диеты (food-responsive enteropathy: FRE); энтеропатии, отвечающие на антибиотики (antibiotic-responsive enteropathy: ARE); энтеропатии, отвечающие на иммуносупрессанты (immunosuppressant-responsive enteropathy: IRE; также в число этих энтеропатий входит диарея, отвечающая на глюкокортикостероиды (steroid-responsive diarrhoea (SRD*)); и энтеропатии, не отвечающие на лечение (non-responsive enteropathy: NRE) (20).

Частота встречаемости вышеописанных энтеропатий продемонстрирована на диаграмме (Рис. 1).

Рис. 1. (адаптировано из J. R. S. Dandrieux): относительная частота встречаемости энтеропатий. Чаще всего наблюдается энтеропатия, отвечающая на изменения диеты (FRE)

* Автор данной классификации (Dandrieux) отмечает, что симптомы энтеропатии могут включать не только диарею. Таким образом, он предлагает ввести термин IRE, который включает все возможные симптомы, наблюдаемые в рамках данного заболевания, отвечающие на терапию иммуносупрессантами.

О вариантах энтеропатии, отвечающей на диету, и о последовательности применения диет читайте в продолжении статьи.

Автор статьи

Руппель Владимир Владимирович

Литература:
1. Kenneth W. Simpson, Albert E. Jergens. Pitfalls and Progress in the Diagnosis and Management of Canine Inflammatory Bowel Disease. Vet Clin Small Anim 41 (2011) 381–398
2. Packey CD, Sartor RB. Interplay of commensal and pathogenic bacteria, genetic mutations, and immunoregulatory defects in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. J Intern Med 2008;263(6):597–606.
3. Perez LH, Butler M, Creasey T, et al. Direct bacterial killing in vitro by recombinant Nod2 is compromised by Crohn’s disease-associated mutations. PLoS One 2010; 5(6):e10915.
4. Ulcerative colitis as a polymicrobial infection characterized by sustained broken mucus barrier Shui-Jiao Chen, Xiao-Wei Liu, Jian-Ping Liu, Xi-Yan Yang, Fang-Gen Lu. World J Gastroenterol. Jul 28, 2014; 20(28): 9468-9475
5. D A Elphick, Y R Mahida. Paneth cells: their role in innate immunity and inflammatory disease. https://dx.doi.org/10.1136/gut.2005.068601
6. Gerhard Rogler The effects of NOD2/CARD15 mutations on the function of the intestinal barrier. Journal of Crohn’s and Colitis. Volume 1, Issue 2, December 2007, Pages 53-60
7. Büning C, Genschel J, Bühner S, Krüger S, Kling K, Dignass A, Baier P, Bochow B, Ockenga J, Schmidt HH, Lochs H. Mutations in the NOD2/CARD15 gene in Crohn’s disease are associated with ileocecal resection and are a risk factor for reoperation. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2004 May 15;19(10):1073-8.
8. Y. Meddoura, S. Chaiba, A. Bousseloubb, N. Kaddachec, L. Kecilic, L. Gamarc, M. Nakkemouched, R. Djidjike, M.C. Abbadif, D. Charronh, T.E. Boucekkinec, R. Tamouza. NOD2/CARD15 and IL23R genetic variability in 204 Algerian Crohn’s disease. Clinics And Research in Hepatology and Gastroenterology (2014) 38, 499-504
9. Nahla Azzam, Howaida Nounou, Othman Alharbi , Abedulrahman Aljebreen. Manal Shalaby. CARD15/NOD2, CD14 and Toll-like 4 Receptor Gene Polymorphisms in Saudi Patients with Crohn’s Disease Int. J. Mol. Sci. 2012, 13(4), 4268-4280; https://doi.org/10.3390/ijms13044268
10. Batt RM, McLean L, Riley JE. Response of the jejunal mucosa of dogs with aerobic and anaerobic bacterial overgrowth to antibiotic therapy. Gut 1988; 29(4):473–82.
11. Simpson KW, Dogan B, Rishniw M, et al. Adherent and invasive Escherichia coli is associated with granulomatous colitis in boxer dogs. Infect Immun 2006;74(8): 4778–92.
12. Garden OA, Pidduck H, Lakhani KH, et al. Inheritance of gluten-sensitive enteropathy in Irish Setters. Am J Vet Res 2000;61(4):462–8.
13. Breitschwerdt EB, Ochoa R, Barta M, et al. Clinical and laboratory characterization of Basenjis with immunoproliferative small intestinal disease. Am J Vet Res 1984;45(2):267–73.
14. Kolbjornsen O, PressCM, Landsverk T. Gastropathies in the Lundehund. I. Gastritis and gastric neoplasia associated with intestinal lymphangiectasia. APMIS 1994; 102(9):647–61.
15.Dijkstra M, Kraus JS, Bosje JT, et al. Protein-losing enteropathy in Rottweilers.Tijdschr Diergeneeskd 2010;135(10):406–12 [in Dutch].
16. Vaden SL, Hammerberg B, Davenport DJ, et al. Food hypersensitivity reactions in Soft Coated Wheaten Terriers with protein-losing enteropathy or protein-losing nephropathy or both: gastroscopic food sensitivity testing, dietary provocation, and fecal immunoglobulin E. J Vet Intern Med 2000;14(1):60–7.
17. Grutzner N, Bishop MA, Suchodolski JS, et al. Association study of cobalamin deficiency in the Chinese Shar Pei. J Hered 2010;101(2):211–7.
18. Craven M, Dogan B, Schukken A, et al. Antimicrobial resistance impacts clinical outcome of granulomatous colitis in boxer dogs. J Vet Intern Med 2010;24(4): 819–24
19. Tanaka H, Nakayama M, Takase K. Histiocytic ulcerative colitis in a French bulldog. J Vet Med Sci 003;65(3):431-3.
20. J. R. S. Dandrieux. Inflammatory bowel disease versus chronic enteropathy in dogs: are they one and the same? Journal of Small Animal Practice (2016) 57, 589–599
21. Grevenitis , P. , Thomas , A. , & Lodhia , N. ( 2015 ) Medical therapy for inflammatory bowel disease . The Surgical Clinics of North America 95 , 1159 – 1182
22. Malewska K, Rychlik A, Nieradka R, Kander M. Treatment of inflammatory bowel disease (IBD) in dogs and cats. Pol J Vet Sci. 2011;14(1):165-71.
23. Allenspach K. Clinical immunology and immunopathology of the canine and feline intestine. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2011 Mar;41(2):345-60
24. Handan Hilal Arslan Inflammatory Bowel Disease and Current Treatment Options in Dogs. American Journal of Animal and Veterinary Sciences 2017, 12 (3): 150.158
25. Marks , S. L. , Laflamme , D. P. , & Mcaloose , D. ( 2002 ) Dietary trial using a commercial hypoallergenic diet containing hydrolyzed protein for dogs with inflammatory bowel disease . Veterinary Therapeutics 3 , 109 – 118
26. Mandigers , P. J. , Biourge , V. , van den Ingh , T. S. , et al. ( 2010 ) A randomized, open-label, positively-controlled field trial of a hydrolyzed protein diet in dogs with chronic small bowel enteropathy . Journal of Veterinary Internal Medicine 24 , 1350 – 1357
27. Kayode Garraway, Karin Allenspach, Albert Jergens, Inflammatory Bowel Disease in Dogs and Cats. https://todaysveterinarypractice.com/continuing-educationgastroenterologyinflammatory-bowel-disease-dogs-cats/
28. Patrick Hensel, Domenico Santoro, Claude Favrot, Peter Hill and Craig Griffin Canine atopic dermatitis: detailed guidelines for diagnosis and allergen identification.
29. DAVID A. NELSEN JR Am Fam Physician. 2002 Dec 15;66(12):2259-2266. Gluten-Sensitive Enteropathy (Celiac Disease): More Common Than You Think
30. Oliver A. Garden, BVetMed, PhD; Heather Pidduck, PhD; Ken H. Lakhani, BSc; Dawn Walker, BSc; James L. N. Wood, BVetMed; Roger M. Batt, BVSc, PhD Inheritance of gluten-sensitive enteropathy in Irish Setters. AJVR, Vol 61, No. 4, April 2000
31. Batt RM, McLean L, Carter MW. Sequential morphologic and biochemical studies of naturally occurring wheat-sensitive enteropathy in Irish Setter dogs. Dig Dis Sci 1987;32:184–194.
32. Hall EJ, Batt RM. Differential sugar absorption for the assessment of canine intestinal permeability: the cellobiose/mannitol test in gluten-sensitive enteropathy of Irish setters. Res Vet Sci 1991;51: 83–87.
33. LOWRIE, M., GARDEN, O. A., HADJIVASSILIOU, M., HARVEY, R. J., SANDERS, D. S., POWELL, R. & GAROSI, L. The clinical and serological effect of a gluten-free diet in Border terriers with epileptoid cramping syndrome. Journal of Veterinary Internal Medicine 29, 1564–1568 (2015)
34. M. Lowrie, M. Hadjivassiliou, D. S. Sanders, O. A. Garden A presumptive case of gluten sensitivity in a border terrier: a multisystem disorder? December 3, 2016 | Veterinary Record (Veterinary Record: first published as 10.1136/vr.103910 on 26 October 2016. Downloaded from https://veterinaryrecord.bmj.com/ on 30 September 2018 by guest)
35. Dossin, O. & Lavoue, R. Protein-losing enteropathies in dogs. The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice 41, 399 — 418 (2011)
36. Peterson , P. B. & Willard , M. D. Protein-losing enteropathies . The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice 33 , 1061 — 108 ( 2003 )